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重磅藥物出爐：pan-KIT突變激酶抑制劑AZD3229需要在未來給予重要關注 (01.10.2018)

https://kknews.cc/science/grj2o6l.html

Pubmed GIST文獻月評第二十二期（Sep. 2018）(節錄有關新藥研製)

2018-10-01 由 北大腫瘤醫院消化內科 發表于科學

本期GIST月評檢索了來自Pubmed 2018.08.21-2018.09.25的GIST相關文獻，剔除僅發表摘要與非研究論文，共23篇，其中中國學者GIST文獻6篇（含中國台灣文獻1篇）。本期月評重量級文獻主要推薦為：繼BLU-285與DCC-2618之後，又一個重磅藥物出爐：pan-KIT突變激酶抑制劑AZD3229需要在未來給予重要關注；來自美國NCDB數據庫史上最大樣本量的關於腹腔鏡對比開腹手術的回顧性研究與來自美國國家數據庫超過萬例樣本量的胃與小腸GIST預後分析的大數據分析價值幾何？Translational Gastroenterology and Hepatology雜誌再次發表系列精品述評，本月述評的重點是一類特殊又需要特別關注的人群：兒童GIST。

雖然胃腸間質瘤（GISTs）的治療已經通過應用能夠抑制KIT驅動的增殖的靶向酪氨酸激酶抑制劑而發生了革命性變化，但該激酶的多種繼發突變造成了對既有治療的耐藥。在這裏，我們描述了有效的pan-KIT突變激酶抑制劑的鑑定，其可以在不受多靶點藥因耐受性問題的劑量限制下給藥。這項工作的重點是通過使用基於結構的設計來識別和優化現有的激酶支架。從一系列先前報道的酪氨酸激酶PDGFRα的苯氧基喹唑啉和喹啉基抑制劑開始，優化針對多種KIT突變驅動的Ba / F3細胞系的效力，特別關注降低針對KDR驅動的細胞模型的活性。限制在二線和三線GIST療法中常見高血壓的可能性。 AZD3229在廣泛的細胞組中顯示出有效的單位數nM生長抑制，具有良好的KDR驅動效應。 KDR的選擇性可以主要通過水分子與活性位點中的蛋白質和配體的相互作用來合理化，並且其激酶組選擇性類似於已批准的最佳的GIST藥物。該化合物顯示出優異的跨物種藥代動力學，顯示出對靶標的強藥效抑制，並且在GIST的幾種體內模型中具有活性。
 

簡評（中山大學腫瘤醫院邱海波副教授）

wow！！！好雞凍，GIST領域又有新藥報道啦。一眼掃過去，標題看不懂，藥名似懂非懂，有點尷尬，不過並不妨礙讓筆者喜愛這項研究和這個藥物，首先讓我們記住這個新藥：AZD3229。醫學歷史上，科學家與腫瘤的鬥爭，就好比警察抓小偷，科學家作為警察總是想抓住腫瘤細胞這個小偷，而小偷總是千方百計想逃脫這種抓捕。剛開始，科學家發現了胃腸間質瘤是由於KIT突變導致的，開始設計了藥物伊馬替尼，完美的殺傷腫瘤細胞，而腫瘤為了擺脫殺傷，出現了繼發突變導致對伊馬替尼耐藥，科學家們繼續發現了舒尼替尼，對部分繼發突變也可殺傷，不過很快細胞也產生了耐藥，於是又有了三線藥物瑞戈非尼，然而腫瘤細胞並沒有就範，一段時間後再次出現了耐藥，目前這階段，貌似科學家已經玩不過腫瘤了。然而，魔高一尺道高一丈，前期報道新藥DCC-2618以及BLU-285的出現又給了我們巨大的希望，兩藥物均在臨床試驗過程中。這項研究中，科學家們在嘗試發現另外一個新藥。藥物的臨床前開發，特別需要兼顧藥物的有效性和可能的毒副反應，在GIST領域中，一方面，藥物對KIT突變的抑制非常重要，決定了以後病人治療的有效性如何；另外一方面，對KDR具有更佳的高選擇性則藥物的毒副反應（如：高血壓等）小，因此如何平衡KIT抑制和KDR高選擇性就顯得如此的重要。該研究中，科學家們經過了大量艱苦卓越的工作，對藥物每個基團經過了不斷的改進和驗證，最終修定為N-(4 - {[5-氟-7-（2-甲氧基乙氧基）喹唑啉-4-基]氨基}苯基)-2- [4-(丙-2-基)-1H- 1,2,3-三唑-1-基]乙酰胺，好長的藥名，這些看不懂的基團，都是經過了千百次的修改測試，沒錯，這就是AZD3229。研究者特地選擇了與伊馬替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼、DCC-2618以及BLU-285進行對比，發現AZD3229具有壓倒性的優勢，真正的pan-KIT突變（無論什麼類型的原發突變、繼發突變）超強效抑制和KDR高選擇性，完美做到了高效低毒。是不是很意外是不是很驚喜？至少小編驚喜的。當然，這僅僅是臨床前細胞水平的測試，甚至還不是在GIST細胞系，只是轉染了相同突變的萬金油Ba/F3細胞。但是，筆者第六感意識到GIST研究領域的春天似乎又要到來了，雖然GIST罕見且相對成熟，但科學家們並沒有遺忘這個角落，很多很有前景的新藥仍在開發中，也希望患者們繼續加油，說不定翻過了這座山，前方便是一片坦途。